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《细胞》:26 篇顶级论文绘制泛癌图谱,集科学之力开创癌症研究新世界

浦美医学 2021-09-10 12:42:16

2005 年,一群科学家提出:要通过基因组学分析技术把人类全部癌症的基因组描绘出来,从而更好地了解癌症。十余年的时间,顶尖科学家们完成了常见的 33 种人类癌症、11000 余例病例基因数据的收集,癌症基因组图谱(TCGA)的出现,为我们展开了癌症研究的新天地。然而数据库的完成并不是一切的终结。250 万 GB 的海量数据,其中就隐藏着人类杀手的真正命脉所在,如何抓住它们、并应用在临床研究和治疗上,这才是真正的挑战。


近日,一项新的研究中,顶尖学者们对癌症基因组图谱的数据,以及癌症转录组学、足球直播免费高清无插件直播组学、甲基化组学、临床数据进行了综合分析,挖掘出其中的有效信息,成功绘制出泛癌症图谱(Pan-Cancer Altas)。该图谱对癌症如何产生、在何处产生、为何产生进行了深入的剖析。泛癌症图谱数据报告分为三大部分、26 篇科研论文,分别发表在《细胞》及其旗下《细胞报告》、《癌细胞》、《细胞系统》、《免疫》等顶尖医学杂志上。每部分由一篇旗舰论文叙述该部分主要研究成果,其他辅助论文则从各角度进行了深入的解释。


《细胞》杂志以封面故事形式重点关注了本项研究


随着诊疗技术的不断发展,科学家逐渐发现,传统的组织病理学分析已经不足以描述癌症的类型,部分肿瘤内部仍旧存在较大的异质性。泛癌症图谱根据分子特征对人类癌症类型进行了重新分类,为科研和临床试验设计带来了新的见解。本部分的旗舰论文来自美国北卡罗来纳州立大学教堂山分校 Katherine A. Hoadley 教授和 Van Andel 研究所 Peter W.Laird 教授团队。研究者们采用一种名为 iCluster的算法,对 33 种癌症、11286 份肿瘤样本的染色体非整倍性、DNA 甲基化、mRNA、miRNA 和足球直播免费高清无插件直播数据进行了整合分析。



在癌症的发展过程中,癌细胞的形成和分化程序、原始细胞的表观遗传状态、病原体和炎症等致突变因素,都会影响癌细胞的基因组,这就造成我们认为的同一种癌症,可能在分子水平上具有很大的差异。本项研究中,研究者发现,仅有 1 / 3 肿瘤表现出了同质性,其余 2 / 3 均有不同程度的异质性。同种癌症有不同的分子特征,不同种癌症却具有同样的分子特征,这可能会导向新的治疗方案。Katherine A. Hoadley 说道:“一直以来,肿瘤的位置是我们确定治疗方案的主要方法,而这项研究对我们了解不同肿瘤类型之间的关系是有帮助的。如果肿瘤具有基因多样性,那么我们应该重新思考对待它们的方式。”据研究者估计,以分子特征作为基准,至少将会有 1 /10 癌症患者需要重新分类,可能需要新的治疗方案。本部分的其他 4 篇论文则是对乳腺癌、胃肠腺癌、鳞状细胞癌和肾细胞癌的分子特征进行了深入的分析。


从一个小小的基因突变到张牙舞爪的癌细胞大军,其中包含无数的的分子水平过程。泛癌症图谱对致癌突变与基因、蛋白各分子层面的作用进行了详尽的分析,让我们更清楚地“看见”癌症如何生长。这部分内容揭示了生殖细胞和体细胞突变在癌症进展中的作用,并论述了突变对细胞信号传导和免疫细胞组成的影响。本部分的旗舰论文来自哈佛医学院、贝勒医学院与华盛顿大学的合作团队。研究者们从肿瘤发生过程中三个方面进行了分析,包括:(1)体细胞与生殖细胞突变在肿瘤发生中的相互作用;(2)肿瘤基因组和表观遗传组对转录组和足球直播免费高清无插件直播组的影响;(3)肿瘤与微环境之间的关系。研究者将大量数据进行了整合,阐明了复杂的致癌过程。



在半个世纪的“癌症之战”中,DNA 测序给预防和治疗带来了新的希望,靶向抑癌因子突变、融合蛋白、免疫应答等新型疗法逐渐走进视野。生物医学研究正逐渐离开对肿瘤的单一评估,多组学将成为科研的主流。在本部分的其余 12 篇论文中,研究者们详细论述了癌症相关的数百种生殖细胞突变、融合基因、免疫组化模式、淋巴细胞浸润模式、增强子活性、染色体非整倍体、长链非编码 RNA(IncRNA)、剪切突变等分子特征与癌症发展的关系。


控制细胞生长、凋亡和细胞周期的信号通路改变是癌症的常见标志。泛癌症图谱对不同癌症中信号通路的改变程度和机制进行了分析,揭示了这些过程在一系列癌症中的相似性和差异性。研究涉及了经典癌症通路 Myc、Notch、β连还蛋白 /WNT 通路等,这将有助于开发新的联合疗法和个性化治疗。本部分的旗舰论文来自纪念斯隆凯特琳癌症研究中心、Dana-Faber 研究所和洛桑大学。研究者对 9125 个肿瘤样本中的突变、拷贝数、mRNA、基因融合和表观遗传数据综合分析,探索了十种经典通路中基因突变的模式和机制,包括细胞周期、Hippo、Myc、Notch、Nrf2、PI3/Akt、RAS、TGFβ、p53 和 WNT 通路。



根据通路变化的情况,研究者把 33 种癌症分为 64 种亚型,确定了各通路之间协作和排斥的模式。研究者发现,89% 的肿瘤至少存在一种通路改变,而且根据现有的靶向药物治疗方案,至少 57% 的肿瘤能够得到一种有效的治疗,30% 的肿瘤响应多靶向治疗,很可能会带来新的联合治疗方案。本部分的其他 6 篇论文则分别针对 Myc、RAS、DNA 损伤修复(DDR)、代谢变化、泛素、剪切因子等通路进行了泛癌分析。


癌症基因图谱的大量数据,使得研究者得以深究癌症中发生的分子变化,对癌症进行更有现实意义的分类,而且在其他原本没有预料到的方面也带来了无形的进步。癌症基因组图谱是一项伟大的工程,它的完成离不开贯穿全美和加拿大的 20 余所科研院校顶尖科学家的通力合作。这使得科研成果达到了个人实验室研究所无法达到的高度,并引导了此后一批大型科研项目的合作模式。


在研究过程中,对大批量基因数据的处理将计算机方法引入生物科研领域,间接促进了计算生物学的发展,也为其他人类疾病的基因组学研究打下了基础。此外,癌症基因组图谱数据库面对科学界和一般群众开放,任何人只要想要,都能够接触到这些数据。这一方面令原始数据能够得到多角度、多层次的分析,产生新的科研成果;另一方面,科研成果的共享也促进了数据文件的标准化,对科学界整体的发展来说,无疑是极为有利的。


本文转自奇点网