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Nature:重磅!从结构上揭示长寿蛋白的秘密

生物谷 2021-09-11 11:47:40

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Klotho蛋白以纺织生命之线的希腊女神Klotho的名字命名。它们在调节长寿和代谢方面起着重要作用。如今,在一项新的研究中,来自美国耶鲁大学和比利时布鲁塞尔自由大学的研究人员揭示出这些蛋白中的一种被称作β-Klotho的蛋白的三维结构,从而阐明了它的复杂机制和治疗潜力。相关研究结果于2018年1月17日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Structures of β-klotho reveal a ‘zip code’-like mechanism for endocrine FGF signalling”。

图片来自Nature (2018), doi:10.1038/nature25010。

这些研究人员说,这些发现可能对开发治疗包括糖尿病、肥胖症和某些癌症在内的一系列医学疾病的疗法产生影响。

作为两种受体蛋白的Klotho家族位于特定组织的细胞表面上。这些蛋白与一系列被称作内分泌成纤维细胞生长因子(FGF)的激素结合,其中内分泌FGF调节着肝脏、肾脏、大脑和其他器官中的至关重要的代谢过程。为了理解β-Klotho如何工作,这些研究人员使用了X射线晶体衍射分析技术,这种技术可提供这些蛋白的高分辨率三维结构图。

这些研究人员的分析产生了一些见解。首先,β-Klotho是结合FGF21的主要受体,其中FGF21是饥饿时产生的一种关键激素。当与β-Klotho结合时,FGF21促进胰岛素敏感性和葡萄糖代谢,从而导致体重减少。这些研究人员说,这种对β-Klotho和FGF21的新认识能够指导开发治疗一些疾病(如肥胖患者所患的2型糖尿病)的疗法。

论文通信作者、耶鲁大学医学院药理学系主任Joseph Schlessinger说,“像胰岛素那样,FGF21促进包括葡萄糖摄取在内的代谢。利用FGF21开展的动物临床前试验和一些人体临床试验的结果已表明你能够在不用改变食物摄入的情况下增加卡路里燃烧,而如今我们知道如何提高FGF21的生物活性。”这些研究人员还描述了一种新的FGF21变体,该变体的效力和细胞活性提高了10倍。

此外,Schlessinger补充道,这些研究人员还提供了表明一种结构相关的降解糖分子的分解酶---糖苷酶---如何进化为一种降低血糖的激素的受体的证据,而这可能并不是巧合。

在解析出β-Klotho的结构后,Schlessinger和他的同事们有了一种探索治疗多种疾病的潜在疗法的平台。他说,通过开发激活这个通路的药物,研究人员就能够靶向治疗糖尿病和肥胖症。相反,通过使用阻断这个通路的试剂,他们希望探究治疗肝癌和骨病等疾病的药物。

Schlessinger说,“下一步将是开发更好的激素、制造新的强效阻滞剂,开展动物研究并向前迈进。”

参考资料:Sangwon Lee, Jungyuen Choi, Jyotidarsini Mohanty et al. Structures of β-klotho reveal a ‘zip code’-like mechanism for endocrine FGF signalling. Nature, Published online:17 January 2018, doi:10.1038/nature25010

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